W czasie rozbiorów wykorzystywany był do rozmaitych celów. Urządzano tu bale z okazji przyjazdów carów do Polski. W jego największej sali - Kolumnowej - wystawiono po raz pierwszy w Warszawie obraz Jana Matejki "Bitwa pod Grunwaldem".

Po pierwszej wojnie światowej został odnowiony i stał się siedzibą premiera i rządu. W 1939 roku pałac ucierpiał minimalnie, więc został przez Niemców przerobiony na hotel Deutsches Haus i restaurację.

Po wojnie spełniał rolę reprezentacyjną, wykorzystywany był do oficjalnych spotkań. To właśnie tu podpisano Układ Warszawski, a w 1989 roku toczyły się w nim obrady Okrągłego Stołu.

W 1965 roku na plac przed pałacem został przeniesiony z Łazienek pomnik księcia Józefa Poniatowskiego, dłuta Bertela Thorwaldsena.

Od 1994 roku, kiedy to Lech Wałęsa wprowadził się do pałacu, w kilkudziesięciu pokojach mieszkają kolejni urzędujący polscy prezydenci.

11 czerwca 1999 roku w Pałacu Prezydenckim gościł papież Polak, który przebywał wówczas w Polsce z siódmą pielgrzymką.