19 kwietnia 1943 roku do walki stanęło 1000-1500 bojowników, wspieranych przez mieszkańców stolicy. Walczyli oni przeciwko dwóm tysiącom niemieckich żołnierzy. Akcja zbrojnego oporu trwała niespełna 4 tygodnie i zakończyła się w połowie maja.

8 maja samobójstwo popełnił przywódca powstania, Mordechaj Anielewicz. Zastąpił go Marek Edelman. 16 maja Niemcy ogłosili koniec akcji pacyfikacyjnej i - na znak ostatecznego zniszczenia getta warszawskiego - wysadzili w powietrze Wielką Synagogę na Tłomackiej. Po upadku powstania nastąpiła ostateczna eksterminacja mieszkańców getta i jego zniszczenie, nadzorowane przez generała Jürgena Stroopa.

Ogółem w starciach zginęło około 7 tysięcy Żydów, część na skutek pożarów lub zaczadzenia. Według różnych szacunków, od 43 do 60 tysięcy Żydów wywieziono do obozów zagłady, przede wszystkim do Treblinki, Auschwitz i Majdanka. Straty niemieckie są nieznane, wynoszą najprawdopodobniej kilkuset żołnierzy.

Getto warszawskie zostało utworzone 2 października 1940 roku. Na mocy dekretu szefa dystryktu warszawskiego Generalnej Guberni Ludwiga Fischera, powołano "żydowską dzielnicę mieszkaniową". Rozporządzenie władz okupacyjnych przewidywało przesiedlenie do getta wszystkich Żydów mieszkających w Warszawie oraz tych, którzy postanowią przenieść się do stolicy.

Utworzone przez Niemców getto warszawskie objęło prawie 3 kilometry kwadratowe centrum stolicy, głównie tereny dzielnicy Muranów, które otoczono murem. Na początku 1941 roku obszar ten zamieszkiwało blisko 400 tysięcy Żydów. W okresie szczytowym żyło tam nawet 460 tysięcy osób. W getcie panowały bardzo ciężkie warunki życia oraz terror. Śmiertelność była bardzo wysoka. Tylko w okresie od utworzenia getta w październiku 1940 roku do połowy 1942 roku zginęła 1/4 mieszkańców getta. 

Komisarzem getta został Heinz Auerswald, odpowiedzialny za zbrodnie na ludności żydowskiej. Funkcje administracyjne w getcie sprawowały Judenrat, czyli Żydowska Rada Starszych oraz policja żydowska. Wykonywały zarządzenia i rozkazy władz hitlerowskich.

Pod koniec lipca 1942 roku Niemcy rozpoczęli tak zwaną "Aktion Reinhard", w ramach której, w ciągu dwóch miesięcy ponad 300 tysięcy Żydów z getta warszawskiego przewieziono do obozu zagłady w Treblince. Po tej masowej deportacji, w getcie pozostało około 60 tysięcy osób. Młodzież żydowska, świadoma nieuchronnej zagłady, 28 lipca 1942 roku utworzyła w getcie Żydowską Organizację Bojową.

Do pierwszego wystąpienia zbrojnego doszło w getcie w styczniu 1943 roku, kiedy wkroczyły do niego oddziały niemieckie mające deportować ludność żydowską do obozu zagłady w Treblince. Niemcy napotkali zbrojny opór członków ŻOB. W ciągu kilku dni nierównej walki poległo kilkuset Żydów. Naziści wywieźli do Treblinki od 4 do 6 tysięcy osób.