Urodzony w 1956 roku Sassoli ukończył nauki polityczne na uniwersytecie we Florencji i rozpoczął w latach 80. pracę dziennikarską w lokalnych gazetach i agencjach prasowych. Następnie przeszedł do rzymskiej redakcji postępowego, dziś już nieistniejącego dziennika "Il Giorno", w której pracował siedem lat, głównie jako reporter polityczny.
Kolejnym decydującym etapem jego kariery było rozpoczęcie pracy w telewizji RAI. Był w niej reporterem, prowadził popołudniowe magazyny publicystyczne, a następnie różne wydania dzienników telewizyjnych, w tym głównego w pierwszym kanale o godzinie 20, mającego wielomilionową widownię. Był jednocześnie wicedyrektorem redakcji tego dziennika, Tg1. Jak podkreśla w środę włoska agencja Agi, Sassoli miał typowe cechy doskonałego amerykańskiego prezentera telewizyjnego.
W 2009 roku zadecydował o porzuceniu kariery telewizyjnej w chwili, gdy osiągnął jej szczyt, i postanowił, jak wielu włoskich dziennikarzy przed nim, wystartować do Parlamentu Europejskiego z listy centrolewicowej Partii Demokratycznej. Otrzymał uznaną wówczas za rekordową liczbę ponad 400 tys. głosów.
W 2012 roku bez powodzenia ubiegał się o nominację na kandydata na burmistrza Rzymu.
W 2014 roku po raz drugi otrzymał mandat eurodeputowanego Partii Demokratycznej i był wiceprzewodniczącym Parlamentu Europejskiego. W tegorocznych wyborach do PE otrzymał 128 tys. głosów.
Jako eurodeputowany krytykował "narodowy egoizm" tych krajów, które nie chciały uczestniczyć w rozwiązaniu kryzysu migracyjnego. Mówił także o "ślepym egoizmie" obecnego wicepremiera Włoch Matteo Salviniego, inicjatora nowej, zaostrzonej polityki migracyjnej rządu w Rzymie, który zamknął włoskie porty dla statków z migrantami.
Stanowczo występował przeciwko elementom zaostrzonej polityki w dziedzinie bezpieczeństwa, zwłaszcza w odniesieniu do migrantów, mówiąc, że we Włoszech dochodzi do "łamania praw podstawowych i konstytucyjnych". We wrześniu 2018 roku mówił: "Nie chcemy, aby po Węgrzech i Polsce także włoski rząd był pod specjalną obserwacją ze strony Unii Europejskiej z powodu łamania praw człowieka".
